A las seis semanas, el esquema inicial es idéntico tras la fecundación; un embrión humano mide aproximadamente entre 10 y 14 mm de longitud (alrededor de 0,4 a 0,6 pulgadas), el tamaño de un grano de café. A lo largo de la pared posterior de su cavidad abdominal se asientan dos pequeñas crestas de tejido.

Más abajo, en el exterior, hay una yema redondeada, dos pliegues de tejido que flanquean un surco poco profundo y dos prominencias a cada lado de este. Todo cuerpo humano ha tenido estas estructuras. Nada en ellas, en ese momento, indica en qué se convertirán. Las estructuras femeninas externas e internas catalogadas en las referencias de anatomía adulta y las estructuras masculinas que aparecen junto a ellas en el mismo libro de texto son, a las seis semanas, los mismos tres o cuatro fragmentos de tejido.

Los anatomistas tienen un nombre para este periodo: la etapa indiferente. Las crestas se denominan gónadas bipotenciales, lo que significa que poseen la maquinaria necesaria para convertirse en testículos o en ovarios y que aún no se han decantado por ninguno. La yema externa es el tubérculo genital. Los pliegues y eminencias que lo rodean son los pliegues urogenitales y las eminencias labioescrotales. Junto a las gónadas discurren dos sistemas completos de conductos —los conductos de Wolff y los conductos de Müller—, y en esta etapa todo embrión posee ambos.

Lo que sucede a continuación es una de las secuencias más minuciosamente ordenadas de la biología humana, y merece ser comprendida en sus propios términos en lugar de como una historia sobre qué cuerpo apareció primero.

La diferencia entre la anatomía masculina y la femenina no radica en las partes. Radica en las instrucciones que reciben las mismas partes.

Un interruptor — y un segundo programa ejecutándose a la par

La divergencia comienza con un gen en el cromosoma Y. Identificado en 1990 por dos grupos de investigación que trabajaban en el mismo problema, se denominó SRY por las siglas en inglés de región determinante del sexo del cromosoma Y. Su expresión en la gónada bipotencial es breve y temprana, y cumple una sola función: inicia una cascada que transforma las células de soporte de la cresta en células de Sertoli, comprometiendo al tejido a convertirse en un testículo. Una revisión en Physiological Reviews describe esta decisión como el eje sobre el que gira el resto de la secuencia: una vez que la gónada queda comprometida, las hormonas que produce controlan todo el proceso posterior.

La versión de los libros de texto antiguos se detenía ahí y llamaba al desarrollo femenino la vía «por defecto». Ese planteamiento derivaba de un experimento verdaderamente elegante. En 1947, el embriólogo francés Alfred Jost extirpó las gónadas de fetos de conejo antes de que se hubieran diferenciado y luego los devolvió al útero. Cada uno de ellos —independientemente de sus cromosomas— desarrolló el patrón femenino de conductos y estructuras externas. Jost concluyó que el testículo impone activamente un resultado y que el otro ocurre por sí solo.

Las investigaciones realizadas desde mediados de la década de 2000 han modificado la segunda mitad de esa conclusión. Los estudios sobre los genes WNT4, RSPO1 y FOXL2 demuestran que la formación de los ovarios está impulsada por su propio programa coordinado, uno que debe suprimir activamente la vía testicular en lugar de limitarse a carecer de ella. La demostración más sorprendente tuvo lugar en 2009, cuando investigadores que publicaron en Cell desactivaron FOXL2 en los ovarios de ratones adultos y observaron cómo las células de soporte ováricas se reorganizaban en células semejantes a las de un testículo. La implicación es que, en las hembras, el programa ovárico no es una decisión que se toma una sola vez en el primer trimestre. Es una señal que se continúa enviando durante toda la vida.

Tres señales, tres funciones distintas

Una vez formado el testículo, este produce dos hormonas con dianas completamente diferentes, y una tercera molécula se genera en otra parte a partir de una de ellas. Interpretar estas señales como una fuerza única denominada «hormonas masculinas» oculta lo específica que es cada una de ellas.

La hormona antimülleriana es liberada por las células de Sertoli aproximadamente a partir de la séptima u octava semana. Su única función en esta secuencia es de supresión: provoca la regresión de los conductos de Müller. Sin ella, esos conductos permanecen y dan lugar a las trompas uterinas, el útero y la porción superior de la vagina.

La testosterona procede de las células de Leydig, que aparecen alrededor de la novena semana. Estabiliza los conductos de Wolff, que de otro modo desaparecerían, y los orienta hacia la formación del epidídimo, el conducto deferente y las vesículas seminales. Trabajos posteriores de Jost distinguieron con claridad estos dos efectos: la testosterona construye un sistema de conductos, y un factor testicular diferente elimina el otro.

La dihidrotestosterona, habitualmente abreviada como DHT, no se produce en el testículo. Se sintetiza a partir de la testosterona mediante una enzima llamada 5-alfa-reductasa en los propios tejidos de las estructuras externas. La DHT es la que impulsa el alargamiento del tubérculo genital, la fusión de los pliegues urogenitales a lo largo de la línea media para formar el cuerpo del pene y su canal uretral, y la fusión de las eminencias labioescrotales para formar el escroto. También dirige la formación de la próstata. Quien sienta curiosidad por cómo funcionan las estructuras definitivas puede profundizar en cómo se organiza la anatomía masculina adulta.

En la secuencia femenina, los estrógenos producidos por el entorno fetal y materno favorecen el desarrollo de las estructuras derivadas de los conductos de Müller, mientras que el mismo tubérculo, los pliegues y las eminencias se desarrollan sin fusionarse: el tubérculo se convierte en el clítoris, los pliegues urogenitales permanecen separados como los labios menores y las eminencias labioescrotales permanecen separadas como los labios mayores. El verbo «permanecer» tiene aquí un peso crucial: no se trata de versiones incompletas de nada. Son la configuración no fusionada del mismo tejido inicial.

El mismo tejido, dos destinos

Dado que el material inicial es compartido, las estructuras adultas se corresponden en pares. Los anatomistas las denominan homólogos: estructuras con un origen embrionario común, independientemente de su tamaño, posición o función definitivos. La siguiente tabla expone las principales correspondencias.

Correspondencias según se establecen en las referencias estándar de embriología; las columnas masculina y femenina describen dos desenlaces de una misma estructura inicial compartida, no una jerarquía.

El tiempo es la variable oculta

Uno de los hallazgos menos comentados en este campo se refiere a cuándo llegan las señales hormonales más que a su cantidad. En experimentos con ratas, Welsh y colaboradores informaron en 2008 en el Journal of Clinical Investigation que la acción de los andrógenos debía producirse dentro de una ventana temprana específica para que el tracto reproductor se desarrollara siguiendo el patrón masculino. El bloqueo de esa acción dentro de la ventana produjo diferencias permanentes; alterar los niveles hormonales con posterioridad no tuvo efecto. La denominaron «ventana de programación de la masculinización» y estimaron, a partir de los tiempos observados, que el periodo equivalente en los seres humanos se sitúa probablemente entre las semanas 8 y 14 de gestación.

Lo que resulta sorprendente es que la ventana se cierra antes de que las estructuras externas se diferencien de forma visible. Las instrucciones se emiten primero; la anatomía se manifiesta después. Los investigadores han propuesto la distancia anogenital —la medida entre dos puntos anatómicos fijos— como un indicador de la exposición hormonal durante esa ventana, ya que en estudios en humanos la diferencia hombre-mujer en esa medida surge por primera vez en torno a las semanas 11 a 13 y se amplía a lo largo del segundo trimestre. La base de evidencia en humanos es indirecta y procede en gran medida de modelos animales, y los investigadores que abordan el tema señalan que se requieren más estudios. Sigue siendo uno de los ejemplos más claros de un principio general: algunos procesos del desarrollo son sensibles al tiempo de una manera permanente.

La pubertad que nadie recuerda

El desarrollo sexual no es un acontecimiento único precedido por una larga pausa. En los primeros meses tras el nacimiento, el eje hormonal que controla la reproducción se activa brevemente y luego vuelve a silenciarse. Kuiri-Hänninen, Sankilampi y Dunkel, al revisar esta fase en 2014, describen que en los niños lactantes la testosterona se eleva hasta concentraciones que alcanzan su punto máximo aproximadamente entre el primer y el tercer mes de vida antes de descender, mientras que en las niñas lactantes la actividad hormonal persiste con un patrón fluctuante durante un periodo considerablemente más largo. Los investigadores la llaman minipubertad. Su propósito completo todavía se está investigando, y es una de las razones por las que los biólogos del desarrollo describen este sistema como regulado por un cronograma en lugar de permanecer inactivo. Los lectores interesados en la vertiente endocrina pueden profundizar en la sección del sitio sobre hormonas y desarrollo corporal.

La pubertad es una secuencia, no un calendario fijo

El marco de referencia que todavía se utiliza para describir los cambios puberales procede de un estudio longitudinal realizado en Inglaterra por W. A. Marshall y J. M. Tanner, publicado en dos artículos en 1969 y 1970. Su aportación fue la estadificación: una forma de describir en qué punto de la secuencia se encuentra un cuerpo en lugar de asignarle una única edad esperada.

Lo que muestran los datos publicados es que el orden es bastante constante, pero el momento cronológico no lo es. En las niñas, el primer cambio visible habitual es el botón mamario, seguido aproximadamente entre un año y un año y medio después por el desarrollo del vello púbico, mientras que la primera menstruación llega, en promedio, entre dos y dos años y medio después del botón mamario. En los niños, el primer cambio es el aumento del tamaño testicular, seguido por el crecimiento del pene y luego del vello púbico; el estirón de crecimiento llega comparativamente más tarde en la secuencia que en las niñas. Los resúmenes pediátricos estándar sitúan el rango de inicio aproximadamente entre los 8 y los 13 años en las niñas y entre los 9 y los 14 años en los niños: un margen de cinco años en ambos casos, todo ello dentro del intervalo estudiado.

Estos rangos tampoco son inmutables entre generaciones. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2020 publicada en JAMA Pediatrics combinó treinta estudios y halló que la edad promedio de desarrollo mamario descendió unos 0,24 años —casi tres meses— por década entre 1977 y 2013. Los autores señalaron que este cambio puede hacer que los umbrales diagnósticos de edad más antiguos queden desfasados en algunas regiones. Las explicaciones propuestas incluyen la nutrición, la composición corporal y la exposición ambiental, y la contribución relativa de cada factor sigue siendo una cuestión abierta a la investigación.

Figura 1 — Rangos de edad aproximados reportados en investigaciones pediátricas publicadas para la aparición de cada hito puberal. Las barras muestran rangos, no promedios; las secuencias individuales varían tanto en el momento de inicio como en el ritmo.

El esquema inicial sigue activo

A menudo se escribe sobre la anatomía adulta como si fuera un estado definitivo. Las investigaciones no la describen así. En las mujeres, la disminución de estrógenos durante y después de la menopausia se asocia con cambios documentados en los tejidos de la vulva y la vagina; las revisiones en la literatura endocrinológica describen el adelgazamiento de la capa superficial, la reducción de la elasticidad a medida que se reorganizan la elastina y el colágeno, y una menor irrigación sanguínea. Los investigadores que escriben sobre el tema reconocen con franqueza que los mecanismos que vinculan los niveles hormonales con las respuestas tisulares específicas aún no se han delimitado por completo.

En los hombres, el cambio hormonal es gradual más que por etapas. Harman y colaboradores, al informar sobre el Estudio Longitudinal del Envejecimiento de Baltimore en 2001, hallaron disminuciones en la testosterona total y libre con el avance de la edad al realizar el seguimiento de los mismos hombres a lo largo del tiempo; Feldman y colaboradores, al publicar resultados longitudinales del Estudio del Envejecimiento Masculino de Massachusetts en 2002, reportaron un descenso de la testosterona total de aproximadamente un 0,8 % anual en la mediana edad, con una disminución más pronunciada en la fracción libre. Estos son promedios poblacionales obtenidos de cohortes de investigación, y las cifras individuales varían ampliamente.

El patrón que cabe extraer de ambos casos es el mismo que rige la secuencia fetal: este tejido responde a su entorno hormonal a lo largo de toda la vida, no solo en sus comienzos.

Cuando la secuencia transcurre de forma diferente

Dado que cada paso de la cascada es específico, una alteración en cualquier punto produce un resultado concreto y no generalizado. Las condiciones agrupadas bajo el término diferencias del desarrollo sexual se han estudiado precisamente por este motivo: han mostrado a los investigadores qué señal cumple cada función. El ejemplo más conocido concierne a la 5-alfa-reductasa, la enzima que convierte la testosterona en DHT. Los estudios de comunidades donde una variante que afecta a esa enzima es más común, documentados por primera vez por Imperato-McGinley y colaboradores en 1974, establecieron que es la DHT, y no la testosterona en sí, la que dirige el desarrollo de las estructuras externas. Ese único hallazgo sustenta gran parte de lo que hoy es estándar en los textos de embriología.

Estas son variaciones del desarrollo, no el tema central de este artículo, y se describen aquí únicamente porque explican cómo se desentrañó el mecanismo. Este sitio no ofrece orientación diagnóstica ni clínica de ningún tipo.

Lo que realmente nos enseña el origen compartido

Lo valioso de iniciar el aprendizaje de la anatomía en la etapa indiferente es que reordena todo lo que sigue. Las estructuras masculinas y femeninas dejan de parecer dos sistemas separados que casualmente se ubican en la misma región del cuerpo, y comienzan a verse como lo que son: un único conjunto de tejidos que recibió instrucciones distintas en momentos diferentes, en un calendario lo bastante preciso como para que un desfase de dos semanas deje una huella permanente, y lo bastante flexible como para que la edad a la que comienza la pubertad de cualquier persona varíe en cinco años sin salirse del rango estudiado.

La yema, los pliegues, las eminencias y la cresta. Todo cuerpo humano los ha llevado consigo. En lo que cada uno se convirtió es una cuestión de qué señales llegaron y en qué momento.

Fuentes y lecturas complementarias

• Jost, A. (1947). Recherches sur la différenciation sexuelle de l'embryon de lapin. Archives d'Anatomie Microscopique et de Morphologie Expérimentale, 36, 271–315.
• Sinclair, A. H. et al. (1990). A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature, 346, 240–244.
• Wilhelm, D., Palmer, S. & Koopman, P. (2007). Sex determination and gonadal development in mammals. Physiological Reviews, 87(1), 1–28.
• Uhlenhaut, N. H. et al. (2009). Somatic sex reprogramming of adult ovaries to testes by FOXL2 ablation. Cell, 139(6), 1130–1142.
• Welsh, M. et al. (2008). Identification in rats of a programming window for reproductive tract masculinization. Journal of Clinical Investigation, 118(4), 1479–1490.
• Sharpe, R. M. (2020). Androgens and the masculinization programming window: human–rodent differences. Biochemical Society Transactions, 48(4), 1725–1735.
• Kuiri-Hänninen, T., Sankilampi, U. & Dunkel, L. (2014). Activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in infancy: minipuberty. Hormone Research in Paediatrics, 82(2), 73–80.
• Marshall, W. A. & Tanner, J. M. (1969, 1970). Variations in the pattern of pubertal changes in girls; and in boys. Archives of Disease in Childhood, 44 & 45.
• Eckert-Lind, C. et al. (2020). Worldwide secular trends in age at pubertal onset assessed by breast development among girls. JAMA Pediatrics, 174(4), e195881.
• Harman, S. M. et al. (2001). Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86(2), 724–731.
• Feldman, H. A. et al. (2002). Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 87(2), 589–598.
• Nappi, R. E. et al. (2019). Addressing vulvovaginal atrophy for healthy aging in women. Frontiers in Endocrinology, 10, 561.
• Imperato-McGinley, J. et al. (1974). Steroid 5-alpha-reductase deficiency in man. Science, 186(4170), 1213–1215.
• Laqueur, T. (1990). Making Sex: Body and Gender from the Greeks to Freud. Harvard University Press.